髓母细胞瘤是儿童最常见的胚胎性肿瘤。≥3岁儿童患者的治疗策略包括手术切除、全脑全脊髓照射(CSI)联合累及野(IF)推量放疗和化疗，标准风险患者的5年生存率可以超过80%。尽管生存结果改善显著，但治疗也为患者带来了长期不良影响，包括心脏、肺、内分泌、甲状腺疾病和继发性恶性肿瘤。质子放疗(PT)可以减低对正常组织的照射剂量，因此可能降低这些不良晚期效应的发生率和严重程度，例如质子CSI已被证明可减少耳蜗的照射剂量，并消除对胸部、腹部和骨盆的辐射剂量。近期，美国麻省总医院的专家完成了一项迄今为止最大规模的前瞻性队列研究，报告了接受PT的儿童髓母细胞瘤患者长达十年的疾病控制和毒性反应。
麻省总医院2000-2016年间178名组织学证实为标准风险(SR)、中等风险(IR)或高风险(HR)髓母细胞瘤并接受PT的儿童患者均被纳入研究。除1人外，其他患者都接受了手术切除原发肿瘤，随后同时进行了PT和/或辅助化疗，患者在手术前后均进行了脑部MRI检查和脑脊液(CSF)细胞学检查。其中102例(57.3%)为SR，76例(42.7%)为IR或HR，患者中位随访时间为9.3年(范围0.5-17.2)。
SR被定义为大体全切(GTR)或最小残留肿瘤体积(≤1.5cm²)且无脑、脑脊液或脊柱转移性疾病证据的患者。IR被定义为有最小体积残留肿瘤、无转移、病理检查为弥漫性、大细胞或间变性组织学的患者。其他患者均被视为HR患者。
表1：接受PT的儿童髓母细胞瘤患者一般情况
PT通常在手术切除后的35天内开始，95.5%的患者采用被动散射PT治疗。对于CSI，临床靶体积(CTV)包括整个蛛网膜下腔、神经根和患者的整个椎体。SR患者的CSI PT剂量通常为23.4 GyRBE(18.0-34.2)，每次1.8 GyRBE。HR患者通常接受36 GyRBE的CSI，IR患者接受的CSI剂量介于23.4-36 GyRBE之间。根据儿童肿瘤学组(COG)关于靶区勾画和覆盖指南，将整个后颅窝(PF)或IF提高至54-55.8 GyRBE。所有患者都接受了化疗。PT结束后对患者进行随访，第1年每3个月对脑和脊柱进行MRI检查，2-3年每6个月进行一次，3年后每年进行一次。
在最后一次随访中，36名患者死亡，38名患者进展。整个队列、SR和IR/HR患者的10年总生存率(OS)分别为79.3%(95%CI:73.1-85.9)、86.9%(95%CI:79.9-94.4)和68.9%(95%CI:58.7-80.8)(图1A)；整个队列、SR和IR/HR患者的10年无事件生存率(EFS)分别为73.8%(95%CI:67.1-81.1)、79.5%(95%CI:77.1-88.9)和66.2%(95%CI:56.3-78.0)(图1C)。GTR/NTR(全切/近全切除)患者的10年EFS和OS分别为75.3%(95%CI:68.3-3.0)和81.0%(95%CI:74.7-8.8)，而次全切(STR)患者为57.7%(95%CI:38.0-87.7)和61.0%(95%CI:40.3-92.2)(图1E)。
在单变量分析中，IR/HR与较低的EFS(风险比:2.1(1.1-3.7)，P=.014)和OS(风险比:2.5(95%CI:1.3-4.8)，P=.0068)相关，而间变性组织学与不良OS相关(风险比:2.3(95%CI:0.1-4.8)，P=.030)（表2，表3)。
图1：(A)EFS和OS的临床结果；(B)OS风险；(C)EFS风险；(D)组织学检查与EFS；(E)切除程度与EFS；(F)LC
表2：与EFS相关临床和病理变量的单变量分析
局部失败(LF)，定义为瘤床或PF内复发，远处失败(DF)，定义为幕上脑、脑脊液或脊柱内其他部位复发。
38名患者在中位时间1.6年(0.22-10.3)时出现LF和/或DF，其中3名(7.9%)出现孤立性LF，9名患者同时出现LF和DF，26名患者在原发部位得到局部控制的情况下出现DF。LF的10年累积发病率为6.6%(95%CI:3.5-11.2)(图1F)。SR患者的10年局部控制率(LC)为93.5%(95%CI:87.0-97.4)，IR/HR患者为93.3%(95%CI:86.2-97.6)(风险比:1.0(95%CI:0.3-3.1)，P=1.0)。
178名患者中，8名患者(4.5%)在中位随访9.1年(4.4-13.3)时出现继发性(良性或恶性)肿瘤，3名患者(1.7%)出现第二恶性肿瘤。任何继发肿瘤、继发恶性肿瘤和继发良性肿瘤的10年累积发病率(CI)分别为5.6%(95%CI:2.2-11.3)、2.1%(95%CI:0.6-5.8)和3.4%(95%CI:0.9-8.9)。
4名患者在中位数为4.2年(0.7-11.0)时发生脑干损伤。5年和10年的脑干损伤累积发生率分别为1.1%(95%CI:0.2-3.7)和1.9%(95%CI:0.5-5.1)。
这是质子治疗髓母细胞瘤患者规模最大、最成熟的一项队列研究，中位随访时间长达9.3年，研究人员报告了这一人群长期疾病结果、失败模式、预后及继发性肿瘤的发生率，为将PT作为儿童髓母细胞瘤的最佳治疗方案提供了强有力的依据。
研究结果明确了PT与光子治疗相同的疗效。在圣裘德儿童研究医院(St. Jude)使用三维适形RT(3D-CRT)治疗髓母细胞瘤-86研究中，SR组和HR组的5年EFS分别为83%和70%，这与研究中报告的5年EFS分别为87.3%和68.9%相当。
这项研究为髓母细胞瘤的几个预后因素的重要性提供了更多的信息：研究中，STR倾向于较差的EFS和OS，尽管它没有达到统计学意义；研究还证实了间变性组织学患者具有较差的OS。
PT队列中继发恶性肿瘤的发生率低于文献中光子治疗队列的报道，最近的一项荟萃分析显示，光子治疗组的继发性恶性肿瘤的总体10年CI为3.7%，几乎是PT治疗组的2倍。值得注意的是，PT队列中没有患者在出口剂量范围内发生继发性恶性肿瘤。可以认为，质子引起的继发性恶性肿瘤发病率很低。
最近，人们越来越关注质子治疗患者增加脑干损伤的可能性，该研究中的脑干损伤发生率相当低。这表明通过事先仔细地规划照射剂量，包括限制脑干中的热点，以及明智地选择照射角度，患者的脑干损伤发生率可以保持在2%以下。
本项研究中的大多数患者采用了被动散射PT技术治疗。而在过去的十年中，随着调强质子治疗(IMPT)和PBS(笔形束扫描)技术的引入，PT治疗得到了显著的发展，进一步提高了儿童肿瘤的临床疗效。未来，临床专家还需要更长期的观察包括患者的神经认知、心脏、耳毒性、肺和内分泌后遗症在内的毒性结果，以期更好地建立和规范儿童髓母细胞瘤患者质子治疗标准。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)来自公众号【儿童质子】（ID：Pediatric-PT），如有不实或侵权，请联系更正或删除。
免责声明：本网站文章内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据，专业医学问题请咨询专业人士或专业医疗机构。
